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首頁 > 最新科研動態 > 8大類免疫細胞構成與腫瘤預後系列——T細胞

編輯:全球華人抗癌新藥網 來源: 發佈時間:2021-09-13

美國國際癌癥聯合委員會/國際抗癌聯盟(AJCC/UICC)腫瘤淋巴結轉移(TNM)分期系統是目前腫瘤分類的主要標準。然而,在同一分期的患者中,臨床結果可能不同。尤其現在腫瘤免疫治療成為重要治療方案,腫瘤分期分類應該充分的考量免疫細胞和腫瘤細胞相互作用。因而免疫評分系統(Immunoscore)是經典腫瘤分期分類的重要補充。


T細胞


細胞毒性CD8+T細胞

在多種腫瘤(黑色素瘤、大部分鱗狀細胞癌(SCCs)、大細胞肺癌和幾種類型的腺癌)浸潤CD8+細胞毒性T細胞、CD3+T細胞和CD45RO+記憶T細胞與較長的無病生存期(DFS)和/或整體生存率(OS)改善呈正相關,尤其是CD8+細胞毒性T細胞。


但是也有例外,如在透明細胞腎細胞癌(clear cell RCC,ccRCC)和前列腺癌,CD8+T細胞與較短的無進展生存率(PFS)和OS相關。對於這些腫瘤需要考量更多的變量,如腫瘤進展分期,在晚期ccRCC的腫瘤微環境是一個促進血管新生、促進炎癥的環境,腫瘤中含有更多的CD8+細胞,但主要是表達免疫檢查點的耗竭表型細胞。所以對於透明細胞癌,少血管新生因子,功能齊全的寡克隆CD8+T細胞,其高密度與良好的預後相關。



T輔助細胞

CD4+T輔助細胞,有很多亞群(Th1/2/17/Treg/Tfh等),執行不同功能,因而可能對於腫瘤預後產生不同的影響。


Th1

Th1型CD4+T細胞及其分泌的細胞因子(IFN-γ)等於良好的腫瘤預後相關。然而,最近證明Th1細胞的高頻與非小細胞肺癌(NSCLC)手術後2年生存率下降有關,這對TH1細胞作為陽性預後指標的有效性提出了質疑。


Th2

Th2細胞的存在與侵襲性腫瘤相關。例如,Th2型炎癥與胰腺癌患者的生存率縮短有關,其中胰腺癌患者的腫瘤浸潤性Th2細胞與原位成纖維細胞產生TSLP,調節髓樣樹突細胞(mDCs),TSLP誘導Th2細胞極化,進一步驅動Th2型炎癥和胰腺癌不良預後。


低Th1細胞:Th2細胞比率和低PDL1表達(都由基因表達譜決定)是人類膠質母細胞瘤的一個很好的預後預測因子。Th2細胞仍與霍奇金淋巴瘤的良好結局相關。


Th17

關於Th17細胞的作用也存在明顯的爭議,與不良預後相關的癌癥有結直腸癌(CRC)、非小細胞肺癌(NSCLC)和肝細胞癌(HCC),與生存生存率改善相關的有食管癌、胃癌、卵巢癌和宮頸癌等。


大多與預後呈負相關的數據來自於IL-17的檢測(基因表達分析和免疫組織化學檢測),而不是直接檢測Th17。IL-17在一些腫瘤中被報道可以促進腫瘤的發展,而IL-17除了Th17之外,NK細胞,NKT細胞、γδT細胞和肥大細胞都是IL-17的來源,在胃癌,肥大細胞被認為是IL-17的主要來源。


Th17細胞除了產生IL-17,還可以產生IL-8招募中性粒細胞,CCL5和CCL20招募細胞毒性CCR5+CCR6+CD8+T細胞到結直腸腫瘤中。不同區域的Th17細胞也有不同的預測價值,如上皮中Th17和延長生存呈正相關,但是在基質中Th17結果相反。因此,特定的免疫細胞亞群可能具有不同的預後價值,這取決於它們在腫瘤內的空間分布。 


Treg

FOXP3+ Treg與預後的關系,也因腫瘤而異。對於宮頸癌和腎癌,FOXP3+ Treg與不良預後密切相關,而在結直腸癌、膀胱癌、頭頸部癌和血液系統惡性腫瘤,則呈正相關,對小細胞肺癌,膠質瘤,膠質母細胞瘤等無明顯影響。


深入的研究還顯示Treg細胞對預後影響隨其在腫瘤的空間位置而變化,腫瘤內或循環中(而不是腫瘤周圍),Treg細胞與較短的OS和DFS相關。在黑色素瘤、胃癌和乳腺癌中,Treg細胞被認為較差或中性的預後價值。值得註意的是,FOXP3+細胞彌漫性型胃癌患者的生存率明顯低於瘤周型胃癌患者。 


Treg不同的結果,可能與檢測所依據的標誌物相關,如現在多以FoxP3+為標誌物。比如2016年NatureMedicine發表文章,將直腸癌患者體內FoxP3+Treg分為:經典的FoxP3(高表達)經典抑製性Treg和FoxP3(低表達)CD45R(陰性)非經典非抑製性Treg,而這結果截然相反。這兩個亞群在結直腸癌中具有不同的預後價值,FOXP3hi表達細胞與較差的預後顯著相關,而FOXP3低CD45RA−細胞與更好的預後相關。


雖然FOXP3+細胞和CD8+細胞之間的短距離傾向於預測上皮細胞癌的良好臨床結果,而在間質則相反。因此,除了增加預後能力外,包括空間信息也可能有助於解釋不同研究之間差異性。 


TFH

TFH細胞是一種特化的T輔助細胞,有助於生發中心的形成和維持,以及B細胞的成熟和獲得免疫記憶。目前的共識是,腫瘤相關三級淋巴樣結構(TLSs)中的TFH細胞-B細胞軸有利於塑造抗腫瘤的免疫環境。


TFH細胞產生趨化因子CXCL13,通過CXCR5靶向B細胞和TFH細胞本身。大量的TFH細胞和高的CXCL13水平都可以預測結腸癌(CRC)和乳腺癌生存率的增加。一個獨特的TFH細胞群體缺乏CXCR5表達,但表型和功能相似於傳統的TFH細胞,也與乳腺癌的陽性預後相關。在HCC患者中,具有CXCR5+CD4+T細胞特征的循環TFH細胞與DFS之間也存在正相關。