RET黃金突變，有藥物使癌症完全緩解
編輯：全球華人抗癌新藥網 來源：全球華人抗癌新藥網 發佈時間：2017-10-30
腫瘤免疫治療日新月異，如火如荼，是腫瘤領域紅得發紫的明星。CTLA-4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體、IDO抑制劑、LAG-3抑制劑、溶瘤病毒、neoantigen、CAR-T、TCR-T…各種方法百花齊放，但總體而言，免疫治療的有效率還是偏低的， 能從免疫治療中獲益的患者不是絕大多數。因此放化療、靶向藥這些傳統的方式不可忽略。特別是靶向治療，雖然有耐藥問題，但是有效率高，副作用小，還是有很大研究空間的。除此之外，但凡具有明確“驅動基因”的實體瘤，對免疫治療都不太敏感，反而特別適合靶向治療。
“驅動基因”的英文名叫oncogene driver，中文的字面翻譯為癌基因駕駛員。同濟大學醫學院腫瘤研究所所長周采存教授用其最常向患者打的一個比方為我們作了解釋：在我們人體中，細胞往好的方向走還是往壞的方向走，由駕駛員說了算。健康人細胞的駕駛員都是好的，因此沒有癌變基因；但假如這個駕駛員發生突變了，或因其他原因變成壞的駕駛員，就是一個正常細胞變成癌細胞，所以要讓這個癌細胞終結，就要對準這個變壞的駕駛員並把它幹掉，這也就是我們說的靶向治療。
而近年來不斷引起重視的驅動基因——RET基因重排/融合突變。這類突變在甲狀腺髓樣癌中多見，在肉瘤、肺癌中也不少見，尤其是在非小細胞肺癌中，最近幾年大家研究的興趣非常濃。
來自以色列最大醫院之一的以色列拉賓醫學中心的Michal Sarfaty教授總結了14例攜帶RET重排/融合突變的肺癌患者的病歷，發現這些患者很早就出現了遠處的轉移、生物學行為更惡性。
RET基因突變最常見的類型是KIF5B-RET融合，以及CCDC6-RET融合，尤以前者更常見。攜帶突變的患者對卡博替尼敏感，1位病友接受治療後疾病完全緩解，療效維持了7個月，另外兩位嘗試卡博替尼治療的病友也出現了部分緩解，而且起效很快。於此相反的是，有2兩位病友檢測了PD-L1表達是陽性的，就嘗試了PD-1抗體的治療，結果都無效——因此，似乎該類突變的患者對靶向藥是敏感的，對免疫治療是耐藥的。
針對RET的抑制劑最著名的兩大類是：卡博替尼和凡得替尼，且都在RET突變的肺癌中開展過臨床試驗。卡博替尼組納入了26名患者，有效率為28%；凡得替尼組納入了19名患者，有效率為47%，中位無疾病進展生存期為4.7個月。
截至目前，關於RET突變的肺癌的研究資料，最大的樣本量來自全球RET突變肺癌研究聯盟。該聯盟收集了全球29家中心的165名RET突變的肺癌，中位年齡是61歲，63%是不吸煙的肺腺癌，其中最常見的突變類型是KIF5B-RET（72%）。
這165名患者中，53人接受過RET抑制劑的治療，各種藥物都有人使用過：卡博替尼（21人）、凡德替尼（11人）、索坦（10人）、多吉美（2人）、艾樂替尼（2人）、樂伐替尼（2人）、尼達尼布（2人）、ponitinib（2人）以及瑞戈非尼（1人）——從這組病例中分析，卡博替尼的有效率最高，為37%；其次是索坦，22%；凡德替尼的有效率為18%。