膀胱癌免疫治疗的强劲玩家，只知道K和O就out啦！
编辑：全球华人抗癌新药网 来源：全球华人抗癌新药网 发布时间：2018-08-10
膀胱癌是全球发病率和死亡率最高的十大癌症之一。2017年统计数据显示，美国总共有79030例新发的膀胱癌，而同一时期因膀胱癌死亡的病例高达16870例。其中，男性占新发病例（76.5%）和死亡病例（72.6%）的大多数。类似的情况也在欧洲发生，最新的流行病学统计数据显示，欧洲的膀胱癌发病率为17.7/100,000（男性）和3.5/100,000（女性）。并且，70%的新发病例为大于65岁的中老年人。在中国，2015年预计新发膀胱癌例数80000余例。
随着平均年龄的增长和老龄化社会的加剧，膀胱癌的发病率将会节节攀升。
目前，早期的膀胱癌患者可以通过手术获得治愈效果。但是，超过10%的膀胱癌患者在初次诊断时即为晚期。并且，有一半以上的患者在手术切除后出现局部复发或远处转移。对于这些晚期或者复发转移的患者，姑息性全身治疗是延长生存期、改善生活质量的首选方案。
在一线治疗中，含铂的联合化疗方案是治疗的基石，经含铂方案治疗后，患者的总生存期（OS）可以达到9到15个月。然而，在含铂方案治疗复发后，即使经过后续化疗，中位生存期也仅有5到7个月。因此，众多的临床医生寄希望于新研发的药物更好地改善晚期膀胱癌的生存。
PD-L1抑制剂和PD-1抑制剂的陆续出现改变了膀胱癌患者二线以上治疗有效率低的局面。目前已有两种PD-1抑制剂（Nivolumab和Pembrolizumab）和三种PD-L1抑制剂（Atezolizumab，Avelumab和Durvalumab）被美国FDA批准用于晚期膀胱癌（无需评估PD-L1表达水平）的治疗。随着更多更新的临床试验数据不断出现，让医生和患者看到晚期膀胱癌多线治疗新的曙光。
图1 尿路上皮癌免疫治疗临床研究汇总-截止ASCO 2017年
目前，已有多项PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂多线治疗晚期膀胱癌的临床试验数据公布，患者的生存改善时间被不断刷新，效果好、毒性小的免疫靶向治疗正在被越来越多的医生认同。Pembrolizumab通过一项入组542例晚期膀胱癌患者的III期临床试验，证实其与化疗相比，能更好地改善患者的生存（Pembrolizumab组比化疗组：10.3个月比7.4个月），并且毒性更小。
而另一项基于Nivolumab的II期临床研究发现，通过其治疗后，患者的中位生存期达到了8.74个月，并且PD-L1表达超过1%的患者预后更好，能达到11.3个月。
此外，Atezolizumab也进行了一项入组了310例晚期膀胱癌患者的II期临床试验，试验结果显示通过其治疗，患者的客观缓解率首次达到15%，而历史上化疗的最佳客观缓解率也仅有10%，并且对这些获得缓解的患者进行11.7个月的随访后发现，大部分患者（84%）得到了肿瘤的长期长达控制。同样，Avelumab的Ib期临床试验也获得很好的生存数据，治疗后的中位生存期达到了13.7个月，其中有54.3%的患者存活超过1年。
图2 Durvalumab （imfinzi）产品图
Durvalumab （imfinzi）（图2）是PD-1及PD-L1家族中的后起之秀，其临床试验的结果一经公布，就引起了广大医生和患者的普遍关注。最新的数据更新也于2017年8月于肿瘤学界的权威杂志—JAMA oncology 上发表。该项研究是一项序贯I/II期临床试验，入组人群也为经一线或多线铂类药物联合化疗失败后的191例晚期膀胱癌患者。通过每2周一次10mg/Kg Durvalumab静脉注射的持续治疗，最终客观缓解率达到了17.8%，共有34例患者得到了部分缓解以上的疗效，其中有7例达到了完全缓解。并且，肿瘤的缩小在治疗早期就可以出现，中位的反应时间为1.41个月。从生存数据来看，经过Durvalumab治疗的平均总生存期达到18.2个月，其中有55%的患者生存期超过1年。
图3 PD-L1高表达组和弱表达/不表达组的疗效差异
在PD-L1表达差异和治疗疗效的相关性上，Durvalumab也体现出其卓越的治疗能力。该试验通过VENTANA PD-L1 (SP263) 检测将人群分为PD-L1高表达组（98例）和弱表达/不表达组（79例），两者在治疗效果上的差异显著（图3）。PD-L1高表达组的总生存时间达到了20.0个月，而弱表达/不表达组也达到了8.1个月，两者之间的客观缓解率也存在27.6%对5.1%的差异。因此，通过简单的检测，就可以很好的筛选出Durvalumab的优势人群，更好地为患者带来获益。
从安全性上来看，Durvalumab秉承了免疫靶向治疗低毒性的一贯表现。虽然有60.8%的患者在治疗后出现不良事件，但主要的反应仅为轻微的乏力、皮疹、食欲下降、肝功能受损以及腹泻。而3级到4级的治疗相关不良事件仅为6.8%，主要为乏力和肝功能受损，经停药和对症治疗后患者都得到了缓解。整个试验中并未出现严重的间质性肺炎、自身免疫性肝炎等严重不良事件。
图4 2018年新版NCCN推荐Durvalumab治疗经铂类药物治疗失败后的晚期膀胱癌
由于Durvalumab在该临床试验的优秀表现，2017年5月1日，美国FDA加速批准了Durvalumab上市，用于治疗晚期膀胱癌，成为第五个被FDA批准上市该类的产品。在更新后的NCCN膀胱癌指南2018年第1版中，也推荐Durvalumab作为经铂类药物治疗失败后的可选治疗方案（图4）。随着进一步III期临床试验的开展，相信后续的有效性和安全性数据会进一步提升Durvalumab在晚期膀胱癌中的治疗低位，为更多患者带来福音。