小分子药物BET抑制剂可有效抑制PD-L1
编辑：全球华人抗癌新药网 来源：BIOON 发布时间：2016-11-28
美国费城Wistar研究所的华人科学家张如刚教授，他领导的一个研究团队，最近在国际期刊《细胞》子刊Cell Reports上发表研究论文称，他们发现了一系列称之为BET抑制剂的小分子药物，可以有效地抑制PD-L1的功能，对卵巢癌表现出了良好的抗癌作用。
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。PD-1是一种主要表达在免疫系统T细胞上的受体，作用是降低免疫反应。而许多癌细胞利用了这一调控机制，在表面表达了大量PD-L1配体，通过与T细胞上的PD-1受体结合，以避免被机体的免疫系统攻击。
近两年获批上市的两种免疫疗法新药，默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。不过，这两种药物都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而新发现的BET抑制剂有望在保持免疫系统对癌症攻击的同时，在身体其他部位不会引起强烈的免疫反应。
张如刚教授的研究团队在寻找抑制PD-1/PD-L1信号通路的小分子药物的过程中发现了一系列BET抑制剂具有这样的功能。他们使用了其中一种实验性药物JQ1，在卵巢癌的小鼠实验中，JQ1有效地降低了PD-L1的表达和信号传导，减慢了肿瘤生长速度，并延长了患病小鼠的寿命，同时还没有引起很强的炎症反应。JQ1并不需要直接与PD-L1或PD-1结合就能够起到抑制信号传递的作用，那么它是怎么做到这一点的呢？
进一步的研究发现，BET蛋白家族的成员之一BRD4对于PD-L1的表达起着重要的调节作用。BRD4被发现经常在卵巢癌细胞上大量表达，因此增加了PD-L1的表达量。作为BET抑制剂的JQ1抑制了BRD4的功能，从而达到了减少PD-L1的目的。研究人员认为，BRD4可以被用作判断卵巢癌患者是否适用BET抑制剂治疗的生物标记物，那些BRD4表达量高的患者会获得更好的疗效。
此项研究的领导者张如刚毕业于中国安徽师范大学，随后在中科院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位，目前担任Wistar研究所教授和宾夕法尼亚大学客座教授。他说：“我们的研究首先要确认针对PD-1的疗法对于卵巢癌是否有效，更重要的是我们希望能发现可以抑制PD-L1/PD-1同时又不引起免疫反应副作用的药物。”目前，多个BET抑制剂药物正在其他一些癌症的临床试验中。而BET抑制剂对于卵巢癌细胞上PD-L1的抑制作用是首次被发现的。