前列腺癌
概述
前列腺癌是男性泌尿生殖器官最常見的惡性腫瘤，其發病與雄激素關係密切。腫瘤的發展和預後取決於癌細胞分化及對雄激素的依賴程度。早期診斷多可獲得治癒。高期患者用內分泌治療有時也有可能獲得長期療效。
病因
1、人種因素
前列腺癌發病率有明顯的地理和種族差異，在亞洲遠比歐美為低。在久居美國的患者中發病率以黑人最多，白人次之，黃種人最低。
2、飲食
高脂肪飲食，尤其是紅肉，低攝入維生素E、硒，高攝入胡蘿蔔素可能增加發病機會。
臨床表現
一、症狀
1、早期和小腫瘤
常無臨床症狀。小腫瘤可因體檢或出現轉移灶症狀時被發現。潛伏型腫瘤僅在組織行病理檢查時發現。
2、排尿不暢
多因前列腺增生所致。腫瘤增大阻塞膀胱出口，致排尿困難、尿頻、尿急、血尿、尿失禁或急性尿瀦留。壓迫輸尿管下段可致少尿、無尿、尿毒癥。
3、器官壓迫浸潤
壓迫靜脈、淋巴管，致下肢浮腫；骨轉移致骨痛、病理性骨折、軀幹下肢麻木及癱瘓。
二、體征
直腸指檢（DRE）直腸指檢可觸到結節，質硬。晚期表現為前列腺腫大、硬結、固定。
輔助檢查
一、血清前列腺特異抗原（PSA）
PSA在臨床上可協助診斷、提高確診率，並可作為治療方案依據。
臨床上以血清總PSA（tPSA）>4.0ng/ml為異常，4-10ng/ml為可疑區，超過10ng/ml提示癌的可能性較大。
血清中PSA主要以結合物形式存在，游離PSA（fPSA）占10%-20%。血清總PSA（tPSA）增高時，f/tPSA比例降低，則強烈提示前列腺癌的存在。
直腸指診、留置導尿對PSA值影響不大。但前列腺損傷、疾病、體積增大及藥物影響均可影響PSA值。急性尿瀦留、急性細菌性前列腺炎可使前列腺特異性抗原（PSA）增高。內服非那雄胺3-6個月以上PSA可下降一半。
二、影像學檢查
1、經直腸超聲檢查（TRUS）
可清晰的顯示前列腺內外線、分帶及包膜，準確性高，對原發灶及局部遷延檢測優於CT和MRI。
2、CT和核磁共振成像（MRI）
CT對癌的診斷敏感性較低，可顯示腫瘤對鄰近結構和淋巴結侵犯的情況，可作為腫瘤臨床分期的依據。MRI可顯示腫瘤是否穿破包膜，侵入週圍組織以及淋巴結骨轉移。
3、核素檢查（ECT）
ECT全身骨掃描可發現前列腺癌骨轉移，敏感性高但特異性較低。
三、前列腺穿刺活檢
在經直腸超聲引導下行前列腺穿刺活檢是確診前列腺癌最重要的方法。直腸指診觸到前列腺結節，超聲發現前列腺低回聲結節，MRI發現異常信號或PSA>10ng/ml，均為穿刺活檢適應症。
治療
一、觀察等待治療
前列腺癌的治療方法應參照患者年齡、健康狀況、預期壽命、近期症狀，癌的分級、分期，並比較各種療法的療效、併發症發生率，參考患者本人意願。
觀察等待治療，主動觀察病情，在出現明顯惡化時給予適當治療。適應症包括：1）低危患者和預期壽命短的患者。2）晚期患者因治療癌症會顯著降低生活品質或縮短壽命者。
該類患者需密切隨訪，每3個月或更短覆查PSA、DRE，必要是做影像學檢查，若出現病情進展，則考慮轉為其他治療。
二、前列腺根治手術
局限性前列腺癌可選擇經恥骨後、經會陰或腹腔鏡下施行根治手術。適應症：1）局限性前列腺癌，臨床分期T1-T2c的患者。T2c和T3期患者給予新輔助治療後行根治術。2）預期壽命≥10年，健康狀況良好；超過70歲者患者若要手術，須告知併發症會增加，宜小心選擇。3）PSA>20或Gleason評分≥8的限性前列腺癌患者，若符合上述條件，根治術後給予輔助治療。
根治術後治癒的患者，PSA達最低點要3個月。若根治術後PSA不能將至0.4ng/ml以下，提示仍有殘餘腫瘤存在。根治術後3-6個月PSA連續2次大於0.2ng/ml，提示生化復發。據統計由生化復發到臨床復發的進展速度取決與Gleason評分和復發位置，平均時間為8年。根據術後發現PSA復發時間，動態觀察PSAV和PSA倍增時間，可作為判斷指標。
生化復發的處理：1）補救性電療 術前術後PSA水準低，術後發現PSA進展較晚，屬前列腺局部復發這，補救電療效果好。2）觀察等待 適宜在PSA未到達2.5ng/ml前採用觀察等待方案。3）內分泌治療 對高危進展的患者宜早期進行內分泌治療。
三、放射治療
1、放射治療適應症
前列腺外放射治療（EBRT）：T1-T2期治癒疾病；T3-T4期延長生存期；緩解症狀：如骨轉移、脊髓壓迫等症狀。
單純近距離放射治療：PSA<10ng/ml; Gleason評分2-6；T1-T2B期患者。
外電療和近距離電療聯合治療：PSA>20ng/ml；Gleason評分8-10；T2B、T2C患者。
電療與內分泌聯合治療：用於前列腺體積>60cm3的患者。
2、前列腺外放射治療（EBRT）
前列腺癌患者的放射治療療效好、適應症廣、併發症少，適用于各期患者。
T1-2N0M0患者性根治性電療的局部控制率和10年無病生存率與根治術相近。
T3-4N0MO患者以輔助性電療和內分泌治療為主。
轉移性癌可行姑息性電療，以減輕症狀、改善生活治療。
根據TNM分期、Gleason評分、PSA水準、年齡、電療方式、照射野大小及劑量不同，其副作用、療效也各不相同。
外放射治療有前列腺常規外放放射治療、三維適行電療（3D-CRT）和調強電療（IMRT）。
外電療的併發症有：尿道狹窄、膀胱攣縮、出血性膀胱炎、血尿、尿失禁等。胃腸道併發症有短暫性腸炎、腹瀉、腸絞痛、直腸不適和出血、小腸梗阻等；皮膚副作用為紅斑、皮膚乾燥和脫屑；恥骨和軟組織花絲，下肢、陰囊或陰莖水中等。性功能障礙發生率低於根治手術患者。
3、近距離放射治療
通過三維治療計畫系統的準確定位，將放射性粒子植入前列腺內，進行組織內照射，提高腫瘤的局部劑量，減少對直腸和膀胱的放射損傷。
4、電療後PSA復發的治療
可行補救性前列腺根治切除術和補救性近距電療。也可使用抗雄激素治療，隨後做補救性冷凍性治療。對激素非依賴性患者，則使用化學治療。
5、質子和重離子電療
質子射線可以在對腫瘤進行最大程度照射同時盡可能減少對週圍組織的損傷。質子和重離子是一項新興的電療技術，目前在世界範圍內尚未普及。研究表明前列腺癌患者接受質子電療或聯合光子和質子電療獲得很好的療效，在最小化毒性的同時可獲得很好的臨床結果。
四、內分泌治療
對晚期前列腺癌多先採用內分泌療法。有幾種方式：
1、去勢治療（ADT）
包括手術去勢和藥物去勢。手術去勢採用雙側睾丸切除術（去勢術），副作用主要是潮熱、性功能障礙、橫紋肌萎縮、骨質疏鬆、定向力障礙及心理影響。藥物去勢是用人工合成的黃體生成素抑制激素類似物（LHRHa），抑制LHRH分泌，達到抑制睾丸分泌T目的。這類藥物有戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林緩釋劑。
近年來研究顯示對患者有早期前列腺癌的老年患者不應將ADT作為常規療法。
2、雌激素治療
常用藥物為己烯雌酚。作用是阻斷前列腺的雄激素受體，抑制LH分泌和腎上腺雄激素分泌。
3、最大限度雄激素阻斷（MAB）
常用方法是去勢加抗雄激素藥物如比卡魯胺（casodex，康士德）和氟他胺（flutamide）。
4、新輔助治療
對T2、T3a期患者性根治術前的新輔助治療以縮小瘤體，降低瘤期惡化切緣陽性率。
5、輔助內分泌治療（AHT）
根治切除術或電療術後加用內分泌治療，可是生存率和無病生存率先祖提高。
6、間歇性內分泌治療（IHT）
雄激素阻斷療法間斷使用可減輕治療副作用。適用於T3-T4期、癌轉移患者，根治術後病理切緣陽性，以及根治手術或電療後復發患者。
五、化學治療
對內分泌治療效果不佳（去勢抵抗型前列腺癌，CRPC）的晚期前列腺癌可採用以多烯紫杉醇（多西他賽）、紫杉醇或吉西他濱為主的全身化療。
1、骨併發症的預防
前列腺癌易發生骨轉移。骨轉移常早於內臟發生，多累及脊柱、骨盆和肋骨，從而引發一系列骨相關事件（SREs）。由於前列腺癌患者在發生骨轉移後仍可生存較長時間（中位數為2-3年），並且雄激素剝奪治療（ADT）可加速骨質丟失，進一步增加骨相關事件風險，因此骨併發症對這些患者的影響更明顯。
用於干預前列腺癌骨併發症的藥物主要有托瑞米芬、雙膦酸鹽、地諾單抗（Xgeva，denosumab）等。
來自美國的研究證明，托瑞米芬可用於降低接受雄激素剝奪（ADT）治療的前列腺癌患者發生骨折的風險。
雙膦酸鹽對骨骼具有多種保護作用，它不僅可延緩並減少骨相關事件（SREs）的發生，還可預防雄激素剝奪（ADT）治療誘發的骨丟失，從而改善患者生活品質，常用藥物為唑來磷酸。
地諾單抗是一種特異性抗核因子κB配體受體（RANKL）的人源性單克隆抗體，能抑制破骨細胞活化和發展，減少骨吸收，增加骨密度。美國FDA和歐盟均已批准地諾單抗用於治療實體瘤合併有骨轉移的患者，以預防骨相關事件。在前列腺癌中的研究顯示，與安慰劑相比，地諾單抗可以顯著改善雄激素剝奪（ADT）治療後的骨質疏鬆，降低骨折發生率，並可能延緩骨轉移的發生。與唑來膦酸相比，地諾單抗明顯延遲了發生骨相關事件（SREs）。
2、前列腺癌治療的新藥物
卡巴他賽（Jevatana, cabazitaxel）是一種新型的紫杉烷類藥物，2010年6月在美國批准上市，對多烯紫杉醇耐藥的前列腺癌仍有抗癌作用。被推薦用於在多烯紫杉醇治療中仍進展的前列腺癌患者。
醋酸阿比特龍（Zytiga）為雄激素合成抑制劑，2011年美國FDA批准醋酸阿比特龍用於病情惡化或接受基於多烯紫杉醇化療方案後病情惡化的轉移性前列腺癌、雄激素去勢療法治療失敗的無症狀或輕度症狀以及不具有化療臨床指征的前列腺癌患者的治療。
恩雜魯胺（Enzalutamide，Xtandi）是一種雄激素受體抑制劑，能夠競爭性移植雄激素與受體的結合，並且能夠抑制雄激素受體的核轉運以及該受體與DNADA相互作用。2012年8月美國FDA批准用於治療已擴散或復發的晚期男性去勢耐受前列腺癌。美國NCCN治療指南推薦化療前恩雜魯胺膠囊治療，可明顯改善晚期前列腺癌的治療效果。恩雜魯胺與醋酸阿比特龍之間可能存在交叉耐藥。一旦對這兩種藥物之一出現了耐藥，更換另一種藥物的療效十分有限。
氯化鐳-223注射液（Xofigo）是Bayer開發的一種電療藥物，2013年被美國FDA批准用於治療晚期骨轉移型去勢抵抗前列腺癌（castration-resistant prostate cancer），但不用於轉移至其他器官的前列腺癌。
護理
1、心理護理
在化療前應瞭解下面三個方面的相關資訊和知識：一是化療的實施步驟；二是化療藥在治療過程中可能出現的毒性反應；三是骨髓抑制期的相關知識和自我護理的注意事項。要有充分的思想準備和心理調試能力，正確對待藥物產生的不適感覺。在認識到化療藥產生不良反應的同時，更重要的認識到化療藥對腫瘤細胞起到殺傷和抑制作用，增強化療信心，提高治療的耐受性，主動支持和配合化療。
2、口腔護理
因化療藥物的作用，會出現骨髓抑制，血象明顯降低，抵抗力低下，極易發生口腔潰瘍和真菌感染。應選用洗必泰漱口液或慶大黴素鹽水漱口，每天3-4次，必要時每次進餐後隨時進行。宜選擇軟毛牙刷刷牙，以免損傷口腔黏膜。平時應注意多飲水，保持每天尿量2500ml以上，既可以有效地預防口腔潰瘍的發生，又可以減少泌尿系統感染。
若已有潰瘍產生，應停止刷牙，於潰瘍處噴塗口腔潰瘍散或貝複劑噴劑，每天3-5次，同時堅持進食，因為營養支持對抵抗感染具有重要作用。
3、電療皮膚反應的護理
皮膚經過電療後，可產生不同程度的皮膚反應，如紅斑、幹性脫髮和濕性脫髮。紅斑通常不用治療就可以自然消退。幹性皮炎也可不用藥，嚴密觀察或應用滑石粉、痱子粉、爐甘石洗劑以潤澤收斂或止癢。對濕性皮炎應採取暴露方法，避免合併感染，可用抗生素油膏、冰片、蛋清，需要時用甲紫外擦。
電療結束後，應做一次全面體檢和肝腎功能檢查。照射野皮膚仍需保護至少1個月，應避免摩擦和強烈的理化刺激。注意觀察和處理脊髓或其他重要臟器受照射後的遠期反應，隨時觀察局部及全身反應消退情況，若出現後期放射反應，不必驚慌。加強照射區的功能鍛煉。電療後1個月應覆查1次，以後每3個月1次，1年後可半年1次。電療結束後一般至少休息2-3個月。
預防
1、定期篩查
篩查是早期發現前列腺癌最有效的手段。腫瘤標誌物PSA檢測有助於前列腺癌的早期診斷，提高五年生存率。對高危男性，需進行PSA檢測結合直腸指診（DRE）進行早期篩查。對於陽性患者再採用活檢確診及判斷分期。
下列情況應儘量避免PSA檢查：非那雄胺等5-ARI類藥物治療後6個月內；前列腺穿刺後1個月內；前列腺按摩1週內；直腸指檢、膀胱鏡檢查、導尿等操作48小時內；射精後24小時內；合併急性前列腺炎及尿瀦留等疾病。
2、飲食
平時多吃一些番茄紅素的食物，含番茄紅素的食物主要有番茄（番茄）及其製品，以及其他紅色水果和蔬菜，還可多吃一些含硒、維生素D的食物。需要注意的是，鈣的攝入可能與前列腺癌呈正相關，尤其是老年人，鈣攝入增加使腸道吸收維生素D減少，血清維生素D降低，從而增加了前列腺癌發生風險。
魚油、異黃酮、茶多酚對前列腺癌具有預防作用，因此平時的飲食還應多吃魚、大豆，多喝綠茶。紅酒中含的白藜蘆醇具有抗氧化功效，40-64歲的男性每天喝適量的紅酒，有助於預防前列腺癌。
研究顯示，大豆內的異黃酮可預防前列腺癌的發展。一項對12395人參與的前瞻性研究顯示，每天規律飲用豆奶，前列腺癌進展的風險可以降低70%。
3、藥物預防
非那雄胺是一種選擇性的Ⅱ型5α還原酶抑制劑，它可降低血清和前列腺內雙氫睾酮（DHT）水準，導致前列腺體積縮小，並增加前列腺細胞凋亡。度他雄胺則是Ⅰ型和Ⅱ型5α還原酶的非選擇性雙重抑制劑，與非那雄胺相比，它使血清及前列腺內的雙氫睾酮水準下降更明顯。
托瑞米芬是一種選擇性雌激素受體調節劑,同時具有雌激素受體激動與拮抗活性。研究顯示，雌激素可通過誘導增生而有助於前列腺癌前病變——高級別前列腺上皮肉瘤（HGPIN）的發生。在TRAMP模型中，托瑞米芬可減少高級別前列腺上皮肉瘤和前列腺癌的形成。
非甾體類抗炎藥（NSAIDs）如阿司匹林等，作為COX-2抑制劑已被用於前列腺癌的化學預防。一些流行病學研究發現，前列腺癌風險與使用非甾體類抗炎藥呈負相關性。
4、日曬與體育鍛煉
日曬有助於預防前列腺癌。英國的一項研究顯示，日曬最少的男性與日曬最多的男性相比，前列腺癌發病率增高3倍。
哈佛大學公共衛生院的研究顯示，60歲以下的男性，參加體育鍛煉，增強心肺功能，增加體力活動，可降低前列腺癌發生的風險。
5、防復發檢查
前列腺癌患者在康復期間仍要提高警惕，保持良好的生活習慣。出院後兩年內應每3個月檢查1次，以後每6個月檢查1次，5年後每年檢查1次。常用的檢查方式有直腸指檢、經直腸超聲檢查、MRI檢查、前列腺活檢。