淋巴瘤
概述
淋巴瘤（lymphoma）起源於淋巴結和淋巴組織，其發生大多與免疫應答過程中淋巴細胞增殖分化產生的某種免疫細胞惡變有關，是免疫系統的惡性腫瘤。按組織病理學改變，可分為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin Lymphoma, HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin Lymphoma, NHL）兩大類。
病因和分類
1、感染因素
EB病毒感染可能是HL、移植後淋巴瘤、AIDS相關淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤的病因。人類T淋巴細胞病毒I型HTLV-I被證明是成人T細胞白血病/淋巴瘤的病因，HTLV-II與皮膚T細胞淋巴瘤（覃樣肉芽腫）的發病有關。Kaposi肉瘤病毒也被認為是原發於體腔淋巴瘤的病因。幽門螺旋桿菌感染與胃黏膜相關性淋巴樣組織結外邊緣區淋巴瘤（胃MALT淋巴瘤）發病有密切的關係，抗幽門螺旋治療可改善病情。
2、免疫因素
免疫功能低下與淋巴瘤發病有關，如器官移植後長期應用免疫抑制劑而發生惡性腫瘤中，其中1/3為淋巴瘤。某些自身免疫疾病如舍葛籣綜合征、橋本甲狀腺炎、系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎和乾燥綜合征患者中淋巴瘤的發病率比一般人高。
3、化學因素
女性應用染髮劑與淋巴瘤的發生相關，染髮劑中的偶氮染料、二胺化合物和芳香胺累化合物具有致癌作用。研究顯示長期染髮的女性患淋巴瘤的幾率比從不染髮的女性高26%。
有研究顯示長期使用殺蟲劑、農藥的農民和林業人員發生淋巴瘤的可能性增加，其中的有機氯和有機氮成分成分可導致淋巴瘤。長期接觸氯乙烯、苯等化學物質職業人員也可增加淋巴瘤發生風險。化學藥物如環磷醯胺、丙卡巴肼、美法侖等藥物引起惡性淋巴瘤均有報導。
4、遺傳因素
本病有時可見明顯的家族聚集性，如兄弟姐妹可先後或同時罹患淋巴瘤。同卵雙胞胎比異卵雙胞胎患霍奇金淋巴瘤的發病風險高99倍。白種人無論是霍奇金淋巴瘤還是非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤的發病率比其他人種的發病率高。
5、輻射因素
電離輻射可引起本病的發生。30歲以下接受輻射的人群中惡性淋巴瘤的發病率比其他沒有接受輻射的人群高。醫用輻射，特別是大劑量輻射，對惡性淋巴瘤的發病有促進的作用。
臨床表現
1、淋巴結腫大
許多患者首發症狀為無痛性淋巴結進行性腫大。HL大多數為淺表淋巴結特別是頸部淋巴結為首發，常先表現為一組淺表淋巴結腫大，並在相當長的時間內寶石文章或時大時小，以後經一定途徑逐步向鄰近的淋巴結組擴張。而NHL40%首發於結外淋巴組織。它的病變發作往往缺乏規律性，
2、發熱、盜汗、體重減輕
30%-40%患者以原因不明的持續發熱為首發表現。週期性發熱（Pel-Ebstein熱）對HD有診斷意義，其特點是體溫在數日逐漸上升，體溫在38~40℃之間，持續數天，然後逐漸下降至正常，經過10天至6週或更長的時間間歇期，體溫有開始上升，如此反復出現。發熱時患者週身不適、乏力和食慾不振，可有局部或全身皮膚瘙癢。年輕女性常發生局部和全身皮膚瘙癢。痛癢可謂HL唯一全身症狀。
3、消瘦、乏力
半年內體重下降10%以上。
4、器官受累
淋巴瘤細胞浸潤器官組織引起相應器官組織功能障礙和症狀。或深部淋巴結腫大壓迫，引起相應的壓迫症狀。如縱隔淋巴結腫大引起縱隔壓迫綜合征、肺浸潤、肺不張或胸腔幾頁。脾浸潤引起脾腫大、脾功能亢進，肝臟受累可引起肝大、肝功能異常、阻塞性黃疸。骨骼病變，表現為骨痛、病理性骨折。NHL骨髓侵犯較常見。
5、神經系統病變
常見有顱神經癱瘓、頭痛、癲癇發作、脊髓壓迫和截癱。還可發生多灶性腦白質病及亞急性小腦變性等
6、皮膚損害
可表現為瘙癢、癢疹、帶狀皰疹、獲得性魚鱗癌、腫塊、結節、潰瘍、斑丘疹、浸潤性斑塊。
輔助檢查
1、病理學檢查
病理學檢查是確診淋巴瘤的主要依據。所有淋巴瘤都需做完整的淋巴瘤活檢。一般判斷為惡性淋巴瘤的組織學依據主要為淋巴結正常結構被破化，淋巴結包膜浸潤和細胞呈現異型性。
1）霍奇金淋巴瘤的主要組織學特徵為多核或對稱雙核的巨大腫瘤細胞，分別被稱為霍奇金細胞或Reed-Sternberg細胞（R-S細胞）。2008年WHO的新分型，霍奇金淋巴瘤分為經典型HL和結節性淋巴細胞為主型HL兩大類。經典型HL再分為：結節硬化型、富於淋巴細胞的經典型、混合細胞型和淋巴細胞消減型。
2）非霍奇金淋巴瘤
按WHO2008分型，NHL分為B細胞性、T細胞性和NK細胞性三大類，包括了淋巴瘤和淋巴細胞白血病。結合形態學、免疫學和遺傳學三者，將B細胞和T/NK細胞兩大類腫瘤又分為許多獨立病種，每個獨立病種尤其特殊的流行病學、病因學和臨床特點，且對治療有不同的反應。
2、血常規
通常正常，或出現正細胞正色素性貧血。侵犯骨髓可引起血常規明顯改變，出現白血病血常規。
3、Coombs試驗
霍奇金淋巴瘤少見Coombs試驗陽性的溶血性貧血，NHL較多見。對出現貧血的患者應常規做Coombs試驗檢查。
4、骨髓檢查
多數淋巴瘤患者需要做骨髓活檢和/或骨髓穿刺。HL骨髓塗片類似感染性骨髓象，骨髓活檢可能發現R-S細胞，並往往伴有骨髓纖維化。NHL骨髓穿刺活檢發現淋巴瘤細胞，可診斷為骨髓侵犯。
5、影像學檢查
B超、CT、核磁共振（MRI）及正電子發射電腦體層顯像 CT （PET/CT）等都是淋巴瘤診斷和治療中不可缺少的影像學檢查手段。B超檢查和反射性核素顯像可以發現體檢時觸診的一樓。胸部、腹部CT和MRI可以確定胸腔和腹腔淋巴結腫大。MRI還可以用於檢測中樞神經系統、頭頸部、骨或骨髓的病變。
氟去氧葡萄糖正電子發射電腦體層顯像 CT (PET/CT) 對淋巴瘤治療前分期和治療後發現殘餘病灶有重要意義。PET/CT已經作為診斷淋巴瘤和評價淋巴瘤療效的重要指標。
6、內窺鏡檢查
孤立的縱隔或腹腔腫塊可應用縱膈鏡和腹腔鏡進行組織活檢，對治療前的病例分形和治療後的殘餘病灶評價有一定的意義。
治療
1、霍奇金淋巴瘤（HL）
（1）放、化療
霍奇金淋巴瘤目前在治療上取得了重大進步，目前綜合治癒率大80%以上。化學治療和放射治療均為治療HL的有效手段。應根據患者的臨床分期和預後因素，決定如何電療和化療。目前國內外多傾向于以聯合化療為主結合電療的綜合治療方法。
常用的化療方案有：ABVD,CHOP,CVP,EPOCH，MOPP，BEACOPP等，聯合CD20單抗美羅華有可能增加療效。根據分期聯合電療。
對復發難治性HL可繼續採用非交叉耐藥方案和/或殘留病灶部位基於局部侵犯野電療，有條件者加用自體造血幹細胞支持下的強烈化療。
（2）造血幹細胞移植
對復發難治HL可行挽救性化療序貫自體造血幹細胞移植，約有一半的患者可治癒。
（2）靶向藥物
Brentuximab vedotin：是CD30單抗聯合可分裂蛋白酶連結肽與微管蛋白阻滯劑的抗體-藥物結合物。臨床試驗表明可延長HL患者的疾病控制器。已獲美國FDA批准治療CD30陽性的HL。
PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab），美國2014血液學年會報導了該藥治療HL的一期臨床試驗，療效令人鼓舞，隨訪40週，總體有效率87%。另一種PD-1抑制劑新藥Pembrolizumab在對Brentuximab vedotin治療失敗或幹細胞移植失敗的HL的一期臨床試驗中，有效率達66%。
2、非霍奇金淋巴瘤（NHL）
NHL最常用的治療手段是化學治療。電療在NHL 的治療中也有一定作用，部分結外病變的綜合治療中需採用手術治療。NHL的治療方案的選擇與病理亞型密切相關。每個患者在每治療2-3療程後和治療結束前應接受全名檢查再分期，決定下一步治療策略。
（1）化療、電療
NHL的化療方案有：CHOP，R-CHOP,DHAP,FMD,R-Hyper-CVAD，Hyper-CVAD,DICE, EPOCH,CODOX-M,R-HDMTX-Ara-C,GDP方案。
首次標準治療後不能取得完全緩解，屬難治性非霍奇金淋巴瘤。可繼續採用非交叉耐藥方案和/或殘留病灶部位基於局部侵犯野電療。有條件這在第2次緩解後，行自體造血幹細胞移植。
（2）生物治療
CD20陽性的B細胞淋巴瘤，均可用CD20單抗(利妥昔單抗)治療。B細胞淋巴瘤在造血幹細胞移植前用利妥昔單抗做體內淨化，可以提高移植治療的療效。
干擾素對蕈樣肉芽腫等有部分緩解作用。
抗幽門螺桿菌的藥物 胃 MALT 淋巴瘤經抗幽門螺桿菌治療後部分患者症狀改善，淋巴瘤消失。
（3）造血幹細胞移植
對於緩解期短、難治易復發的侵襲性淋巴瘤可行大劑量聯合化療後進行自體或異基因造血幹細胞移植，以期最大限度地殺滅腫瘤細胞，取得較長期緩解和無病存活。
（4）手術治療
合併脾功能亢進者如有切脾指征，可行脾切除術，為以後化療創造有利條件。
（5）新藥物和靶向藥物
含有抗CD20單抗利妥昔單抗（美羅華，Rituximab）的聯合方案已經成為B細胞性非霍奇金淋巴瘤的一線化療方案。
Zevalin（澤娃靈，90Y-ibritumomab tiuxetan）是一種放射性單克隆抗體藥物。在抗CD20抗體耦聯放射性核素90Y，釋放β射線，損傷與抗體結合的靶細胞的DNA和靶細胞週圍為表達靶抗原的細胞，達到治療淋巴瘤的作用。被美國FDA批准用於復發/難治性低分級或對化療無效的濾泡性淋巴瘤。配合氟達拉濱、環磷醯胺和非清髓性幹細胞移植（NST），能顯著提高濾泡性非霍奇金淋巴瘤患者的6年總生存率。
近年來，布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼（Ibrutinib，Imbruvica）在多種NHL顯示出抗腫瘤活性，2013年被美國FDA批准用於復發難治性套細胞淋巴瘤患者的治療，它還適用於慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤。
2014年Idelalisib，一種選擇性PI3K小分子δ小分子抑制劑，在III隨機對照研究中，對復發性慢性淋巴細胞白血病、復發性濾泡性淋巴瘤和復發性小淋巴細胞淋巴瘤患者的治療顯示出明顯的優勢。美國FDA批准用於上述三種疾病的治療。
PD-1單克隆抗體Opdivo（nivolumab）可增強T細胞抗腫瘤活性，在美國洛杉磯的一項I期臨床試驗中，治療復發/難治彌漫大B細胞淋巴瘤的總反應率可達36.4%。
過繼性免疫細胞療法CAR-T對復發/難治性CD19陽性的彌漫大B細胞性淋巴瘤也顯示出有效性。個性化CAR-T癌症治療藥物CTL-019獲得美國FDA突破性藥物認證，主要用於CD19陽性的急性淋巴細胞白血病和NHL的治療。
淋巴瘤預防
1、嚴防病毒侵襲
可通過接種疫苗(如肝炎疫苗等)、促進睡眠、勤上運動場等舉措，在體內建立起道防線，不給病毒入侵以任何可乘之機。
2、強化體內免疫系統
攝足與免疫力有關的養分，防止營養不良;合理用藥，儘量避開抗生素、皮質激素等有損免疫系統的藥物。
3、重視食品衛生
不吃黴變食品，少吃醃制、煎炸以及高脂食物，戒煙(包括二手煙)，可適當飲酒，但決不能過量。對高危人群，如具備遺傳因素或年老體弱者，應酌情吃一些抗淋巴瘤食譜和含堿量高的鹼性食品。
4、淨化環境
居室裝修力求環保，正確使用手機、電腦，將電離輻射控制在允許的範圍。
5、避開有害化學物質
不用或少用染髮劑，對果蔬等進行去除農藥等抗污染處理。
淋巴瘤護理
1、一般護理
（1）應關心、愛護患者，瞭解各種不良情緒反應，使之能密切配合。早期患者可適當活動，有發熱、明顯浸潤症狀時應臥床休息以減少消耗，保護機體。
（2）給予高熱量、高蛋白、豐富維生素、易消化食物，多飲水。以增強機體對化療、電療承受力，促進毒素排泄。
（3）保持皮膚清潔，每日用溫水擦洗，尤其要保護電療照射區域皮膚，避免一切刺激因素如日曬、冷熱、各種消毒劑、肥皂、膠布等對皮膚的刺激，內衣選用吸水性強柔軟棉織品，宜寬大。
（4）骨骼浸潤時要減少活動，防止外傷，發生病理性骨折時根據骨折部位作相應處理。
2、電療護理
接受電療部位的皮膚一般先紅繼而發黑，此時應注意保持局部皮膚清潔、乾燥，如果出現紅腫，局部可塗紫草油或維生素AD軟膏；如果局部皮膚出現潰瘍或壞死時，應禁止一切物理刺激，如摩擦、暴曬、創傷等。忌用刺激性油膏，每天定時換藥，保持局部清潔、乾燥，避免感染。照射後如果出現全身反應，如口幹、噁心、嘔吐、腹瀉等症狀，給予患者高營養、清淡易消化飲食。
3、化療護理
化療期間，患者體質較弱，應多休息，減少機體消耗，保存體力，進食清淡、易消化、高營養飲食。化療期間血象低者，應預防感染、出血，增強無菌觀念，加強個人衛生，保持皮膚、毛髮、口腔、會陰及肛週皮膚清潔，做到勤洗澡、勤漱口、勤洗手、勤換內衣。每天飯前飯後用複方氯己定含漱液、生理鹽水或碳酸氫鈉液漱口，每天用高錳酸鉀稀釋坐浴，保持肛門清潔，女性患者要保持會陰清潔。檢測體溫變化，嚴密觀察皮膚黏膜有無瘀點、瘀斑，注意避免皮膚外傷，出現異常及時通知醫生。